脑屏障是中枢经系统疗面临的主要障碍乐山泡沫板橡塑板专用胶，过98的药物法通过这屏障进入脑组织。传统策略试图“骗过”或“开”脑屏障，但大脑作为疫豁器官，这些法往往会增加经毒和自身疫症的风险。都医科大学附属北京天坛医院伊龙教授团队在研究中意外发现了条绕过脑屏障的药物递送新通路——通过颅骨骨髓、硬脑膜和脑类淋巴系统，可实现、靶向的脑内药物输送。

新通路的发现：颅骨骨髓与脑之间的疫桥梁

研究团队在动物实验中发现，将黄荧光染料注入蛛网膜下腔以示踪大脑类淋巴系统循环时，观察到颅骨骨髓和硬脑膜几乎即刻出现黄染，染料富集率，较脑膜部位富集率万倍以上。这现象提示脑内循环的液体可被颅骨骨髓快速吸收，暗示颅骨骨髓与脑实质之间存在未被充分认识的物质交换通道。

查阅文献后，团队发现经疫学自2018年起已开始关注类似现象。研究表明，颅骨骨髓的疫细胞与大脑及生理状态之间存在“交叉对话”（cross talk）。这对话通过颅骨骨髓与硬脑膜之间的微通道（micro channel）实现，类似于皇宫城墙内的秘密通道，供疫细胞在特定状态下穿梭。在生理条件下，该通道在日间大脑快速运转时关闭，在夜间睡眠或冥想时开放，以维持大脑疫稳态和代谢废物清除。而在状态下，大脑释放的症因子或病原微生物可直接侵入颅骨骨髓；颅骨骨髓起源的转移和硬脑膜相关的发生，均与这疫平衡的失衡密切相关。

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从动物到患者：药物递送疗的系统验证

基于上述发现，团队提出假说：颅骨骨髓腔内的疫细胞对大脑具有疫豁特，同时能够保留疫靶向能力，可作为载体（“特洛伊木马”）将药物递送入脑。

小鼠实验验证：在小鼠顶间骨（相当于人类窦喙上的区域）进行局部给药，该区域存在大量与硬脑膜相连的微通道。染料实验显示，经颅骨骨髓注射大分子依文思蓝，仅需静脉给药量的1/40，即可实现8～10倍的脑内递送率；静脉大剂量给药时外周组织被染蓝，但脑内未见染，而颅骨骨髓小剂量给药即可染脑组织，且脑屏障保持完整。药物疗实验选用两种经保护剂（2500道尔顿的大分子药物与400道尔顿的小分子药物），以常规静脉给药剂量的1/40～1/16给药，在闭塞脑梗死模型中可额外降低梗死体积40。药代动力学证实，颅骨骨髓给药后硬脑膜药物浓度较静脉给药成万倍富集，脑各区域药物浓度均显著于静脉组。

图1 药物递送原理

人体初步验证：团队针对20例大面积难恶脑梗死患者，开展了单中心概念验证研究，通过颅骨骨髓途径给予经保护剂。研究结果显示，80的严重致死致残患者中，有50能够恢复立行走能力。人体颅骨骨髓厚度5～8 mm，具有给药可行，大注射量为7～8 ml，实际用量仅需1 ml。典型案例：例大面积左侧颈动脉闭塞、7 d后没有大管再通（基线梗死体积197 ml）的患者，经疗后90 d可立行走。基于上述结果，该给药案已获国药品监督管理局批准直接开展Ⅱ期确证临床试验，目前正在全国多中心进行。

图2 颅骨骨髓疫细胞递送纳米颗粒至脑实质病灶

图3 经颅骨骨髓给药疗大面积脑梗死患者的临床可行、安全及探索疗

机制解析：中粒细胞作为药物的“特洛伊木马”

团队进步探索药物进入脑内的具体机制，关注颅骨骨髓髓系细胞（中粒细胞、单核细胞）的作用。

1.颅骨骨髓疫细胞的特：利用特殊核磁技术分析数千例人颅骨骨髓的疫微环境，pvc管道管件胶发现颅骨骨髓的固有疫细胞具有特的亚型，与外周同类细胞相比易成熟、易迁徙、易激惹和吞噬。

2.纳米颗粒设计与吞噬率：利用中粒细胞对白蛋白的亲和力，团队设计白蛋白纳米颗粒负载经保护药物。结果显示颅骨骨髓髓系细胞对白蛋白纳米颗粒的吞噬率达96以上。在经症或缺缺氧刺激下，吞噬活将进步增强，率提数十倍。

3.靶向递送与释放：静脉注射纳米颗粒后药物在外周器官浓度富集而脑内较低；经颅骨骨髓途径给药后外周几乎检测不到纳米颗粒，脑内富集显著。正常状态下疫细胞单个通过硬脑膜“闸口”；或症状态下，疫细胞呈“集团军”式成簇进入脑实质，6 h内大量进入，24 h达峰。在大面积脑梗死模型中，携带纳米颗粒的疫细胞优先靶向患侧皮层和纹状体。中粒细胞抵达脑内后通过形成NETs将纳米颗粒释放并递送给经元，时间序列显示6 h后药物沿突触轴突进入经元。

4.疗比较：采用白蛋白纳米颗粒载药（剂量为常规的1/30～1/15），单次给药可持续28 d减少梗死体积，果优于单纯颅骨骨髓给药或静脉注射纳米颗粒组。疗后小鼠缺区皮层几乎萎缩，运动显著。

转化前景：临床应用场景与未来向

调控因素：大脑类淋巴循环在度非快速眼动睡眠期活跃，在日间活跃期关闭，因此给药时机可显著影响递送率。跨物种研究（猴）显示，老年猴的药物排出率降低，提示年龄同样是重要考量因素。

临床应用场景：团队已设计三种应用场景。是急诊给药枪，用于创伤或卒中的紧急给药。二是围手术期监测装置，用于有创颅内压监测及术后感染、脑水肿的反馈给药（目前已尝试用于顽固颅内感染患者）。三是长期给药泵，基于颅骨骨髓与大脑之间的疫、电生理或生物信号互动，实现自反馈式给药——在度睡眠期自动给药，在日间活跃期暂停，以匹配大脑内淋巴循环的开放节律，实现递送。

综上所述，伊龙教授团队颠覆地发现并证实了颅骨骨髓-硬脑膜-脑通路的存在，该通路可绕过脑屏障，利用颅骨骨髓髓系细胞作为载体，实现药物向脑实质的、靶向递送。从小鼠基础机制研究到人体概念验证，再到全国多中心Ⅱ期临床试验，这策略为急缺脑卒中等中枢经系统提供了全新的疗向，未来有望成为中枢经系统药物递送的主要途径。

伊龙 教授

都医科大学附属北京天坛医院

都医科大学附属北京天坛医院常务院长，中共党员，博士，教授，主任医师，博士生师。

天坛医院经病学中心席科学、天坛经罕见病临床与转化中心主任、北京脑科学与类脑研究中心特聘教授。

研究域：脑微循环与脑类淋巴循环临床与基础研究，脑内药物递送转化研究。

以通讯作者在NEJM、The Lancet、CELL、JAMA、BMJ等杂志发表论文200余篇，获得国发明利10余项。

获国杰青及延续资助项目、教育部（青年）长江学者、中组部“万人”计划、三届新基石研究员、北京学者。

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